Наиболее типичными генными болезнями являются наследственные заболевания обмена веществ или молекулярные болезни. Их развитие обусловлено изменением генов, регулирующих выработку белков. В результате изменений образование специфического белка нарушается или вовсе прекращается. В настоящее время известно более 500 форм таких болезней. Генные болезни условно делят на три группы:

1) развивающиеся в связи с выработкой белковых молекул с неправильной структурой (гемоглобинозы S, C, D и другие, распространенные среди народов Азии и Африки);

2) обусловленные нарушением образования молекулы белка (гемофилия, афибриногенемия, агама‑глобулинемия и др.);

3) связанные с нарушением функции белковых молекул (энзимопатии).

В основе развития энзимопатий основным является нарушение превращения одного вещества в другое из‑за отсутствия выработки или слабой активности фермента. В результате в организме происходит нарушение в обменной цепи – дефицит ряда последующих продуктов обмена и накопление в значительных количествах исходного вещества, вызывающего отравляющий эффект. Один фермент стимулирует лишь одну реакцию превращения вещества и контролируется одним геном. Цепочка обменных превращений часто бывает длинной и сложной, и процессы изменения веществ в ней контролируются многими генами. В связи с этим наблюдаются различные вариации наследственных заболеваний из‑за возможных изменений в различных генах, контролирующих отдельные звенья обменного процесса. Например, в обмене аминокислоты фенилаланина наблюдается три генетически обусловленных блока, результатом которых являются заболевания фенилкетонурия, алкаптонурия и альбинизм.

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения) Заболевание встречается в новорожденных с частотой 1: 10 000, наследуется по аутосомно‑рецессивному типу (проявляется лишь в части случаев). Обусловлено отсутствием или недостаточной активностью фермента, способствующего превращению аминокислоты фенилаланина в тирозин, который служит исходным веществом для синтеза гормонов щитовидной железы, адреналина. В результате, из‑за недостаточной выработки белка, в крови накапливаются фенилаланин и некоторые кислоты, как промежуточные продукты его обмена. Избыток этих кислот и фенилаланина частично удаляется с мочой. Однако в большом количестве они задерживаются в организме и нарушают нормальное развитие ребенка, причем страдают нервная система, головной мозг, что сопровождается умственной отсталостью – олигофренией. Кроме того, в формировании болезни определенную роль играет также нарушение нормального образования тирозина, который является основным материалом для производства гормонов: адреналина и норадреналина. Развитие болезни начинается с первых недель жизни ребенка, но отставание в нервно‑психическом развитии становится заметным к 6 месяцам. Уже в раннем грудном возрасте ведущим признаком болезни является олигофрения, быстро прогрессирующая. Отмечаются нарастание общего возбуждения, усиление рефлексов и мышечного тонуса, в части случаев наблюдаются судороги. Среди прочих изменений, связанных с дефектом обмена веществ, отмечается недостаточное окрашивание тканей и органов у больных. Многие из них голубоглазы, имеют, светлую кожу и белокурые волосы. Физические функции запаздывают – ребенок позже начинает сидеть, стоять, ходить. Не проявляет интереса к окружающему, к родителям и другим детям. Не говорит, а при легкой степени болезни речь начинает развиваться после 3 лет. Часто отмечаются неярко выраженное уменьшение размеров черепа и головного мозга, врожденные пороки сердца, костной системы и других органов. Рост и масса обычно удерживаются в пределах возрастных норм. Артериальное давление обычно низкое. Пот больных имеет неприятный «мышиный» запах.

Диагноз важно поставить в период новорожденности или в первые месяцы жизни, ибо только в таком случае, используя специальную диетотерапию, можно предупредить развитие болезни на ее начальном этапе.

Фенилаланин и продукты его обмена можно обнаружить в крови и моче. Содержание фенилаланина в крови во много раз превышает верхний предел нормы (1,5 мг%). В период новорожденности более точные результаты дает проба Нутрии: микробиологический метод, основанный на влиянии, которое оказывает фенилаланин на рост сенной палочки (увеличивает количество бактерий). В более позднее время, на 2‑3‑м месяце жизни и позже, ставят пробу Феллинга. При этом к моче больного добавляют 10 %‑ный раствор треххлористого железа или смачивают тестовую бумажку «Биофан II». Темно‑зеленое окрашивание бумажки или мочи говорит об избытке в ней фенилаланина и промежуточных продуктов обмена этой аминокислоты (фенилпировиноградной, фенилмолочной, фелилуксусной и других кислот).

Диагноз подтверждается обнаружением в крови с помощью хроматографии, при которой анализируемый раствор пропускается через колонку, куда помещено вещество, поглощающее различные молекулы с разной скоростью. Благодаря этому методу определялась высокая концентрация фенилаланина (норма для сыворотки крови детей 1–2 мг%).

Методы лечения. Необходимо сокращение числа кормлений грудью и назначение диеты, в состав которой входят продукты, содержащие минимальное количество фенилаланина. В настоящее время предложены специальные препараты для лечения фенилкетонурии – берлофен, лофеналоак, минафен, гипофенат, которые удовлетворительно переносятся больными. Дают витамины. При лечении, начатом в позднем грудном возрасте, можно добиться только прекращения дальнейшего прогрессировании заболевания.

Алкаптонурия

Заболевание, возникающее в результате нарушения обмена фенилаланина и тирозина. В связи с отсутствием необходимого фермента нарушается процесс образования кислот, в результате чего могут поражаться суставы. При этом они деформируются, и нарушается их двигательная активность, из‑за разрушения хрящевой ткани. Также отмечается, что кислоты накапливаются в организме и в большом количестве выделяются с мочой. Заболевание редкое. Основным проявлением болезни у детей является потемнение мочи при стоянии на воздухе из‑за окисления гомогенизиновой кислоты. На пеленках после такой мочи остаются темно‑коричневые пятна. У взрослых кожа окрашивается в желтый цвет. Лечение в детском возрасте не проводится. Взрослым рекомендуется принимать в больших дозах витамин С.

Альбинизм

Также является наследственной аномалией обмена ароматических аминокислот (фенилаланина и тирозина). Отсутствие фермента тирозиназы нарушает превращение тирозина в диоксифенилаланин, необходимый для образования меланина, кожного пигмента. Кожа таких детей молочно‑белого цвета с белесо‑желтоватыми волосами. При полном отсутствии меланина отмечаются просвечивание радужной оболочки, светобоязнь, судороги глазных мышц, в виде спонтанных движений глазных яблок. Интеллект обычно остается нормальным, хотя описывают случаи глухоты в сочетании с немотой, эпилепсией, умственной отсталостью. Прямые солнечные лучи у таких детей вызывают выраженное воспаление кожи. Лечения нет. Необходимо охранять ребенка от ожогов прямыми солнечными лучами.

Болезнь кленового сиропа

Болезнь кленового сиропа развивается в результате отсутствия декарбоксилазы, обеспечивающей нормальный обмен аминокислот: валина, лейцина и изолейцина. Нарушение выработки фермента ведет к накоплению в организме аминокислот и продуктов их распада, отравляюще действующих на центральную нервную систему. Они выделяются с мочой и придают ей специфический запах кленового сиропа. Уже в первые недели жизни у таких детей появляются судороги, рвота, ригидность мышц затылка, в этом случае ребенок не может наклонить голову вперед. При этом заболевание заканчивается смертью ребенка. У детей с мозговыми расстройствами диагноз ставят на основании специфического запаха мочи и хроматографического исследования аминокислотного состава сыворотки крови.

Энзимопатия

Энзимопатия возникает в связи с недостатком фермента гистидиназы, расщепляющего аминокислоту гистидин. У детей при этом волосы светлые, глаза голубые, отмечаются замедленное развитие речи, неправильное произношение слов, некоторое отставание в физическом и нервно‑психическом развитии. Уровень гистидина в крови и моче повышен. При добавлении к моче треххлористого железа медленно появляется зеленое окрашивание, которое стойко держится. Диагноз подтверждается исследованием аминокислотного состава сыворотки крови с помощью хроматографии. Для лечения рекомендуют диету с минимальным содержанием гистидина, проводят витаминотерапию.

Болезнь Хартнупа

Заболевание связывают с нарушением обмена триптофана, аминокислоты образующей никотиновую кислоту. У больных развиваются изменения, напоминающие пеллагру: покраснения на коже открытых частей тела, однако бывает на поверхности всего тела. Со стороны нервной системы отмечается мозжечковая расстройства в виде отсутствия координации, нарушение движений, иногда нарушается психика, возникают депрессия, страх, галлюцинации. У большинства больных интеллект сохранен, но может быть и прогрессирующая задержка психического развития. Диагноз ставят на основании перечисленных признаков, повышенного содержания триптофана в сыворотке крови. Для лечения рекомендуется никотинамид в комплексе с витаминами группы В.

Дефицит ферментов печени

Гликогенозы – это болезни, при которых происходит накопление гликогена в печени. Дефицит глюкозо‑6‑фосфатазы (тип 1а) или глюкозо‑6‑фосфаттранслопазы (тип 1 в) приводит к значительному снижению уровня глюкозы в крови натощак и через 4–6 ч после еды. В печени – это наиболее важный ферментный комплекс, участвующий в высвобождении глюкозы в процессе гликогенолиза (распад гликогена). Его дефицит приводит к накоплению в печени гликогена и жира, что сопровождается увеличением печени. Даже после короткого голодания раньше, чем высвобождается достаточное количество глюкозы, гликоген превращается в пировиноградную и молочную кислоты. В результате снижение сахара крови сочетается с накоплением в организме кислот, результатом чего является нарушение обменных процессов. У больных уровень глюкозы может быть меньше 5 ммоль/л, а молочная кислота значительно выше нормы. Как правило, у больных детей не отмечается задержки умственного развития или склонности к конвульсиям даже при низких уровнях глюкозы. При недостаточности ферментов, гликоген распадается только на крупные блоки или звенья. Уменьшение выделения глюкозы из печени приводит к снижению сахара в крови, которое в большинстве случаев возмещается усилением образованием гликогена. Для этого состояния характерны увеличение печени и задержка роста. У детей с недостаточностью системы фосфорилаз, стимулирующих распад гликогена печени, увеличивается печень, отмечаются слабость мышц, задержка роста, уменьшение сахара к крови; несколько увеличено количество гликогена в печени (10 % при норме меньше 5 %) и мышцах (1,4 % при норме менее 1 %). Его уменьшение возможно после введения лекарственного средства – глюкогона, что может сопровождаться увеличением уровня глюкозы в крови. Эти и другие дефекты ферментных систем печени, связаны с Х‑хромосомой и могут передаваться потомству, как от матери, так и от отца. При гликогенозах вследствие врожденной недостаточности ферментов происходит накопление гликогена в тканях (скелетных мышцах, сердечной мышце) и печени. Различают несколько типов гликогенозов.

Первый тип гликогеноза – болезнь Гирке. Это наиболее часто встречающийся тип гликогеноза. Уже в период новорожденности наиболее заметным признаком является увеличение печени, которое нарастает, и печень достигает необычных размеров. Почки также увеличены, селезенка нормальна. Рост и развитие ребенка заметно нарушаются. Уже при кратковременном голодании появляется снижение сахара в крови и накопление кислот. Отложение гликогена в почках особенными нарушениями не сопровождается. Дети отстают в физическом развитии. Рекомендуется частый прием пищи с более высоким содержанием белков. При снижении сахара и повышения кислотности необходимо внутривенное введение глюкозы или бикарбоната натрия. В большинстве случаев заболевание заканчивается смертью, однако часть больных доживает до взрослого возраста.

Второй тип гипогликемии – болезнь Помпе. Среди болезней накопления гликогена эта форма является наиболее злокачественной, больные умирают в грудном возрасте. Эта форма составляет почти 10 % от всех гликогенозов.

Ведущим признаком заболевания является начинающееся в грудном возрасте увеличение сердца, вслед за которым быстро развивается сердечная недостаточность (одышка, сердцебиение, повышение кровяного давления). Кроме того, характерна мышечная слабость и большой язык.

Третий тип гликогеноза – болезнь Форбса. Вследствие отсутствия фермента образуется ненормальный гликоген. Характерные признаки, появляющиеся вследствие ферментного дефекта, схожи с болезнью Гирке, однако обычно более умеренны. И в этом случае печень велика и при голодании снижается уровень сахара в крови. Диагноз гликогенозов ставят на основании обнаружения большого количества гликогена в крови и в мышечных волокнах. При гликогенозе второго типа количество сахара в крови натощак не развивается, пробы с нагрузкой глюкозой и галактозой (больной перед проведением анализов принимает сладкую пищу), а также реакции на введение адреналина и глюкагона нормальные. Лечение направлено на устранение сердечной и дыхательной недостаточности.

Галактоземия. Заболевание, связанное с нарушением превращения галактозы в глюкозу. Нарушения возникают из‑за отсутствия необходимого фермента, и приводит к накоплению в крови глюкозо‑фосфата, отравляюще действующего на организм ребенка. Для заболевания характерна триада признаков: увеличение печени, катаракта и задержка психофизического развития. Заболевание начинает развиваться вскоре после рождения, ибо ребенок с грудным молоком начинает получать лактозу, которая в кишечнике расщепляется на глюкозу и галактозу. Первыми признаками являются рвота, понос, нарастание обезвоживания организма и истощение. Печень увеличивается, в крови накапливается желчный пигмент билирубин, из‑за чего кожа и оболочки глаз становятся желтушными. Моча и кал сохраняют нормальную окраску. Уровень галактозы в крови повышается до 200 мг%, и она в большое количестве выводится с мочой, что учитывается при диагностике. Заболевание обычно заканчивается смертью ребенка на первом году жизни. При своевременно начатом лечении, особенно при легкой и среднетяжелой формах болезни, ребенок может развиваться почти нормально. С целью лечения с первых дней жизни и до трехлетнего возраста ребенок должен получать пищу, не содержащую галактозы. Женское и коровье молоко из пищи исключают. Вместе них назначают миндальное молоко, синтетическое молоко, пудинги, рано вводят овощные блюда и мясной бульон. Для грудных детей, используется отечественный лечебный молочный продукт – безлактозный энпит, в котором сохранены все полезные компоненты молока. Из сухого порошка готовят жидкую смесь, стерилизуют кипячением и дают детям с первых дней жизни.

Липидозы. Наследственные заболевания, обусловленные отложением жиров в клетках различных органов и тканей. К ним относятся: болезнь Тея‑Сакса, болезнь Гоше, болезнь Нимана‑Пика и некоторые другие. Все эти заболевания характеризуются скоплением жиров внутри клеток тела. Заболевания проявляются уже на первых месяцах жизни и часто ведут к гибели ребенка в течение первого года.